De Rossi trưởng thành từ lò đào tạo trẻ của AS Roma và ra mắt đội một năm 2001. Từ đó đến nay, tiền vệ 33 tuổi đã có 561 trận ra sân, ghi được 59 bàn thắng, giành được 3 danh hiệu cùng Giallorossi (2 cúp quốc gia Italia, 1 Siêu cúp Italia). 
 

Trong màu áo ĐT Italia, De Rossi cũng gặt hái được vinh quang khi vô địch World Cup 2006. Mùa này, "capitan futuro" (biệt danh của De Rossi, có nghĩa là đội trưởng tương lai ám chỉ người sẽ kế thừa băng thủ quân sau khi Totti giải nghệ - PV) ra sân 40 trận, ghi 5 bàn và góp công lớn giúp AS Roma giành ngôi á quân Serie A, qua đó giành quyền tham dự Champions League mùa sau.