Tuy nhiên, những phức tạp nảy sinh trong việc đội bóng đá vẫn không phải là một tổ chức độc lập, việc va chạm với phần còn lại của LOU vẫn hoạt động nghiệp dư, khiến Trillot và một số người bạn của ông có ý tưởng thành lập một mô hình hoạt động mới. Cuộc họp đầu tiên bàn về vấn đề này được tổ chức ngày 19 tháng 05 năm 1950 tại quán Brasserie de la République. 4 ngày sau đó, tức ngày 23 tháng 05 năm 1950, câu lạc bộ bóng đá " Olympique de Lyon et du Rhône " được tuyên bố thành lập tại quán Café Neuf và lấy sân vận động Stade de Gerland làm sân nhà. Bác sĩ Marcel Trillat đề nghị chọn hai màu đỏ và xanh, màu biểu tượng của thành phố Lyon, làm màu của câu lạc bộ. Ngày 27 tháng 05, điều lệ hoạt động được soạn thảo xong. Đến ngày mùng 05 tháng 06, OL và LOU ký thỏa thuận đồng ý cho việc chuyển giao. Oscar Heisserer, cựu đội trưởng đội tuyển Pháp, huấn luyện viên của LOU vào mùa bóng trước đó, tiếp tục được giao đảm nhận nhiệm vụ này tại OL. Ngày 26 tháng 08 năm 1950, Olympique Lyonnais thi đấu trận đầu tiên của mình tại giải hạng hai Pháp.

Olympique Lyonnais bắt đầu mùa giải đầu tiên của mình ở giải hạng nhì vào năm 1950. Đội đặt mục tiêu thăng hạng ngay tại mùa bóng đầu tiên. Sau chuỗi 10 trận bất bại vào đầu mùa giải (trong đó có 9 trận thắng), đội có một số kết quả thất thường hơn, trước khi kịp ghi đủ số điểm cần thiết vào cuối mùa để lên hạng. Tại giải năm đó, huấn luyện viên Oscar Heisserer cũng xỏ giày và thi đấu một số trận.

Chuẩn bị cho lần đầu tiên được thi đấu tại hạng cao nhất của bóng đá Pháp vào mùa bóng 1951-1952, đội đưa về Lyon ba tuyển thủ quốc gia Antoine Rodriguez, Pierre Flamion và André Grillon. Cùng hai cầu thủ trẻ nhiều triển vọng là Gilbert Bonvin và André Lerond. Tuy nhiên giải hạng nhất vẫn còn quá tầm với một đội bóng trẻ, OL phải xuống hạng ngay tại mùa bóng năm đó.

Sau một mùa bóng chuyển giao và tái xây dựng lực lượng, Olympique Lyonnais giành lại quyền lên chơi ở giải hạng nhất của bóng đá Pháp vào cuối giải năm 1953-1954.

Từ năm 1954 cho đến 1983, Lyon thi đấu liên tục 29 năm liên tại giải hạng nhất Pháp. Cho đến khi đội xuống hạng vào cuối mùa giải 1982-1983, đấy là kỷ lục về số năm thi đấu liên tục tại hạng đấu cao nhất của bóng đá Pháp tính tới thời điểm đó. Thời kỳ hoàng kim của đội bóng trong khoảng thời gian này là từ đầu thập niên 60 cho đến khoảng giữa những năm 70. Lyon trong thời kỳ này được coi là một đội hợp với đá cúp, đội có nhiều tài năng nhưng quá thất thường để giành giải vô địch quốc gia, nhưng trong từng trận đấu một thì Lyon có thể làm nên điều kỳ diệu trước bất kỳ đội bóng nào. Từ năm 1963 đến năm 1973, OL trong vòng 10 năm đã 5 lần lọt vào chung kết Cúp quốc gia Pháp (trong đó có ba lần vô địch vào các năm 1964, 1967, 1973). Olympique Lyonnais cũng lọt vào bán kết Cúp C2 châu Âu năm 1964 và chịu thúc thủ trước Sporting Clube de Portugal, đội sau đó giành ngôi quán quân.

Lối chơi của đội bóng trong thời kỳ này thường dựa vào một hàng phòng ngự số đông, vì các tiền đạo tuyến trên của họ (Nestor Combin, Angel Rambert rồi Fleury Di Nallo, Serge Chiesa, và huyền thoại Bernard Lacombe)đều có đẳng cấp cao và là các chân sút chủ lực của đội tuyển Pháp vào thời điểm đó, nên các huấn luyện viên Lyon thường cho họ độc lập tác chiến mà chú trọng lực lượng cho hàng phòng thủ. Sau năm 1975, lực lượng của Olympique Lyonnais không được bổ sung một cầu thủ nào tương xứng ngoài trừ Jean Tigana (trong 3 mùa bóng từ 1978 đến 1981), đội dần trượt dốc và xuống hạng vào cuối mùa giải 1982-1983.

Olympique Lyonnais ở lại giải hạng nhì trong 6 năm, ngân sách của đội không đủ mạnh để cho phép ngay lập tức trở lại hạng nhất. Năm 1987, sau những năm CLB phải chơi ở giải D2, Jean-Michel Aulas, một chủ doanh nghiệp trong lĩnh vực công nghệ thông tin đầu tư vào CLB và giành quyền kiểm soát. Ông đặt ra tham vọng "tham dự đấu trường châu Âu trong 5 năm". Aulas đã gây ngạc nhiên khi sa thải huấn luyện viên Robert Nouzaret, một trong những biểu tượng của CLB. Tuy nhiên, đội bóng dưới sự điều hành của ông đã thăng hạng lên Ligue 1 năm 1989 dưới sự dẫn dắt của Raymond Domenech.

Việc giành quyền tham dự đấu trường châu Âu cũng được hoàn thành chỉ sau 2 mùa giải ở Ligue 1. Như vậy, Aulas đã thực hiện được mục tiêu đặt ra trước đó. Tuy vậy, câu lạc bộ lại đối mặt với cuộc chiến trụ hạng mùa giải ngay sau đó. Trong suốt thập niên 1990, Lyon có thành tích khá thất thường, đội thường xếp ở khoảng giữa của bảng xếp hạng. Nổi bật nhất có lẽ là mùa giải 1994-1995 khi OL đứng thứ hai chung cuộc sau FC Nantes, nhờ vào thế hệ cầu thủ đi lên từ lò đào tạo của đội bóng như Florian Maurice hay Bruno N'gotty.

Năm 1999, việc đầu tư 15 triệu euro của tập đoàn Pathé vào OL đổi lấy một phân ba cổ phần của CLB cho phép Jean-Michel Aulas tăng cường đáng kể về lực lượng, ngôi sao lớn đầu tiên về vùng Rhônes có lẽ là tiền đạo đội tuyển Brasil Sonny Anderson (với giá chuyển nhượng kỷ lục của bóng đá Pháp vảo thời điểm đó), đánh dấu một sự khời đầu kỉ nguyên của CLB.

Năm 2002, OL giành danh hiệu vô địch Ligue 1 lần đầu tiên trong lịch sử vào vòng đấu cuối cùng của mùa giải. Trước vòng cuối cùng, OL đứng thứ hai với 2 điểm ít hơn RC Lens. Lịch thi đấu vô tình xếp chính hai đội sẽ đối đầu với nhau tại lượt trận cuối cùng ở Gerland, Lyon giành chiến thắng với tỉ số 3-1 để giành ngôi quán quân. Sau chức vô địch đầu tiên này là chuỗi 7 chức vô địch liên tiếp (kỷ lục của bóng đá Pháp). Vào mùa 2003-2004, đội bóng lần đầu tiên dành quyền vào tứ kết UEFA Champions League, nhưng họ đã nhận thất này bại trước nhà vô địch năm đó là FC Porto. Mùa mùa giải sau đó, họ có lần thứ 2 liên tiếp vào tứ kết cúp C1 Châu Âu tuy nhiên họ đã phải nhận thất bại trước câu lạc bộ PSV Eindhoven của Hà Lan. Tại trận tứ kết lượt về của cúp C1 năm 2005 trước PSV, tại phút 100 của trận đấu, thủ môn của PSV đã phạm lỗi với tiền đạo Nilmar của Lyon tuy nhiên trọng tài đã bỏ qua pha bóng đó và không cho Lyon được hưởng quả Penalty. Sau đó Lyon đã nhận thất bại trên chấm luân lưu trước PSV và sau này trận đấu được các cổ động viên Lyon đặt tên là "Le jour où il y avait penalty sur Nilmar"-dịch sang tiếng Việt là "Ngày mà có penalty cho Nilmar". Vào mùa giải 2008-2009, đội bóng đánh rơi chức vô địch Ligue 1 mùa 2008-2009 vào tay của Bordeaux, kết thúc kỉ nguyên thống trị của đội bóng. Trong thời kì hoàng kim của mình, đội bóng đã đánh bóng tên tuổi cho 1 loạt cầu thủ gồm Gregory Coupet, Patrick Muller, Eric Abidal, Cris, Anthony Réveillère, Mahamadou Diarra, Michael Essien, Juninho, Florent Malouda, Sidney Govou, Sylvain Wiltord, Hatem Ben Arfa và Karim Benzema. Mùa giải 2009-2010, đội bóng có lần đầu tiên lọt vào bán kết của UEFA Champions League dưới sự dẫn dắt của huấn luyện viên Claude Puel và phải nhận thất bại trước đương kim án quân Bayern.

Các chủ tịch của Olympique Lyonnais

Kể từ khi câu lạc bộ được thành lập, các màu cơ bản như màu đỏ, xanh dương, và trắng đã trở thành sắc màu truyền thống của đội. Trong những năm đầu của câu lạc bộ, Olympique Lyonnais chủ yếu chơi trong đồng phục trắng. Vào năm 1955, các quan chức của Lyon quyết định thêm vào bộ trang phục một sự kết hợp giữa hai màu xanh và đỏ. Năm 1961, chiếc áo trắng truyền thống chính thức vào dĩ vãng và hai dải đỏ và xanh được định hình theo chiều ngang. Sau sáu năm, câu lạc bộ trở lại đồng phục toàn màu trắng, nhưng vẫn giữ nguyên vẹn các sọc màu đỏ và màu xanh, thay vì giữ chúng theo chiều ngang, có một sự thay đổi là các dải màu thể hiện theo chiều dọc và ở phía bên trái của chiếc áo. Trong mùa giải 2002-2003 , Chủ tịch Jean-Michel Aulas tuyên bố rằng câu lạc bộ sẽ trở lại sử dụng sắc màu như ban đầu thiết kế. Lyon đã mặc chúng, với một số chi tiết sửa đổi nhỏ sau mỗi năm trong khoảng chu kỳ bảy năm giành được danh hiệu Ligue 1 liên tiếp của họ.

Vào năm 1976, câu lạc bộ đã phải chịu đựng một sự thay đổi mạnh mẽ trong bộ dụng cụ của họ, thay đổi đồng phục trắng toàn diện cho một màu đỏ, giống như câu lạc bộ Liverpool ở Anh . Câu lạc bộ mặc những bộ trang phục này cho đến mùa bóng 1989-90 , với những mùa giải 1977-78 và 1978-79 bị loại vì câu lạc bộ thêm sọc dọc màu xanh hải quân lên chiếc áo mà không thành công. Sau mùa giải 1989-90, câu lạc bộ trở lại bộ toàn màu trắng và vào lúc bắt đầu của mùa giải 1995-1996 , câu lạc bộ trở lại các sọc dọc, nhưng chọn để chèn chúng ở trung tâm của chiếc áo, thay vì sang trái. Câu lạc bộ giữ phong cách này cho đến mùa giải 2001-02 . Đối với mùa giải 2009-10 , Lyon đã trả lại các sọc đỏ và xanh ngang. Tại Champions League , Lyon đã sử dụng nhiều màu khác nhau như là sự lựa chọn đầu tiên, bao gồm màu đỏ, xanh hải quân, xanh nhạt, đen, bạc và vàng huỳnh quang.