Sau ba năm tập luyện tại đội trẻ, Totti lần đầu xuất hiện trong đội hình chính của Roma ở tuổi 16, khi huấn luyện viên của Roma khi đó là Vujadin Boškov đưa anh vào sân thi đấu trong trận thắng 2-0 trước Brescia ngày 28/3/1993. Trong mùa giải tiếp theo, Totti bắt đầu được thi đấu nhiều hơn và ghi bàn thắng đầu tiên cho câu lạc bộ vào ngày 24 tháng 9 năm 1994 trong trận hoà 1-1 với Foggia. Tới năm 1995 Totti đã thường xuyên xuất hiện trong đội hình chính và ghi 16 bàn trong 3 mùa giải tiếp theo. Năm 1998 Totti được trao băng đội trưởng, và anh bắt đầu được công nhận là biểu tượng của câu lạc bộ. Dưới thời kì 2 năm huấn luyện của Zdeněk Zeman, Roma thường xuyên thi đấu với sơ đồ 4-3-3 trong đó Totti thi đấu ở vị trí tiền đạo cánh trái. Totti đã ghi 30 bàn trong giai đoạn này.

Dù không được gọi vào đội tuyển quốc gia thi đấu ở World Cup 1998, Totti được bình chọn là cầu thủ trẻ xuất sắc nhất Serie A mùa giải 1998-1999.

Serie A mùa giải 2000-2001, A.S. Roma dưới sự dẫn dắt của Fabio Capello đã xây dựng một đội hình và chiến thuật xoay quanh Totti. Totti trong giai đoạn này cũng bắt đầu chuyển sang thi đấu ở vị trí của một trequartista nhằm tận dụng tối đa khả năng chuyền bóng siêu việt của mình. Trong mùa giải đó Totti ghi 13 bàn thắng và giúp A.S. Roma giành Scuedetto thứ 3 trong lịch sử câu lạc bộ vào ngày 17 tháng 6 năm 2001. Totti cũng ghi 1 bàn trong trận thắng 3-0 trước ACF Fiorentina trong trận tranh Siêu cúp Italia năm đó. Là một cổ động viên suốt đời của A.S. Roma, Totti sinh ra và lớn lên ngay tại thành phố và có một tinh thần chiến đấu anh dũng trên sân cỏ, tất cả những điều đó đã đưa anh trở thành một thần tượng trong giới cổ động viên.

Totti được bầu chọn là cầu thủ Italia xuất sắc nhất 2 năm 2000 và 2001. Trong năm 2000 Totti cũng lần đầu tiên lọt vào danh sách bầu cử Quả bóng vàng châu Âu và đứng thứ 14, năm tiếp theo anh tiếp tục lọt vào danh sách và đứng thứ 5 trong cuộc bầu chọn.

Trong những mùa giải tiếp theo, Totti thi đấu trong vai trò tiền đạo lùi trong sơ đồ 3-5-2. Mùa giải 2003-04 anh ghi 20 bàn nhưng A.S. Roma chỉ về nhì trong cuộc đua Scudetto với A.C. Milan. Totti cũng giành danh hiệu cầu thủ Italia xuất sắc nhất năm lần thứ 2 liên tiếp. Bất chấp một mùa giải 2004-05 đầy thất vọng với sự ra đi của Capello (chuyển sang Juventus) và Roma kết thúc mùa giải ở vị trí thứ 8 với 4 sự thay đổi trên băng ghế huấn luyện trong một mùa giải, Totti vẫn giữ phong độ làm bàn của mình với 15 bàn thắng, trong đó có bàn thắng thứ 100 ở Serie A trong trận đấu với Inter Milan ngày 3 tháng 10 năm 2004. Hai tháng sau đó, ngày 19 tháng 12, Totti trở thành chân sút vĩ đại nhất lịch sử câu lạc bộ với bàn thắng thứ 107 ở Serie A, ghi vào lưới Parma, phá kỉ lục trước đó được giữ bởi Roberto Puzzo.

Luciano Spalletti trở thành huấn luyện viên mới cho A.S. Roma từ mùa giải 2005-06. Trong sơ đồ mới 4-2-3-1, Totti chơi ở vị trí mũi nhọn cao nhất, nhưng không chỉ dâng cao chờ những đường chuyền từ tuyến sau hay những đường tạt bóng mà thay vào đó lùi sâu kiếm bóng và tạo khoảng trống cho các tiền vệ tấn công phía sau anh. Chơi ở vị trí mới, Totti bắt đầu ghi bàn nhiều hơn, với 15 bàn thắng sau 24 trận đấu. Trong giai đoạn này câu lạc bộ đã có một chuỗi 11 trận thắng liên tiếp.

Ngày 19 tháng 2 năm 2006, Totti dính chấn thương nghiêm trọng ở xương mác và dây chằng trái trong trận đấu với Empoli sau pha phạm lỗi của Richard Vanigli và đối diện nguy cơ lỡ hẹn với World Cup 2006. Totti đã kịp trở lại vào ngày 11 tháng 5 khi vào sân thay người trong trận thắng Inter Milan 3-1 ở Cúp quốc gia Italia. Một đĩa đệm bằng kim loại đã được kẹp vào mắt cá chân của Totti sau phẫu thuật, nhưng các bác sĩ đã quyết định sẽ không phẫu thuật lại để loại bỏ nó, sau khi kết luận rằng nó không có trợ giúp gì cho khả năng chơi bóng của anh

Mùa giải 2006-07 là một đỉnh cao của Totti, khi anh giành danh hiệu Vua phá lưới Serie A với 26 bàn thắng, dù Roma chỉ về nhì ở Serie A sau Inter, nhưng họ đã phục thù bằng cách giành lại Coppa Italia bằng chiến thắng ngay trước đối thủ. Totti đồng thời nhận danh hiệu Chiếc giày vàng châu Âu dành cho chân sút xuất sắc nhất của châu Âu mùa bóng đó. Dù vậy, Totti không được chọn vào danh sách bầu chọn giải thường Cầu thủ xuất sắc nhất năm của FIFA năm 2007 do anh đã giã từ và không còn chơi cho đội tuyển quốc gia, Totti cũng chỉ đứng thứ 10 trong cuộc bầu chọn Quả bóng vàng châu Âu 2007.

Những pha xử lý bóng đẳng cấp của Francesco Totti

Totti ghi bàn thắng thứ 200 cho Roma trong trận thắng 4-0 ở Coppa Italia trước Torino F.C. ngày 16 tháng 1 năm 2008. Anh nhận giải thưởng cầu thủ Italia xuất sắc nhất năm lần thứ 5 vào ngày 28 tháng 1. Ngày 19 tháng 4 trong trận hoà 1-1 với Livorno Totti dình một chấn thương ở đầu gối phải khiến anh phải kết thúc mùa giải sớm. Các cuộc kiểm tra đưa đến kết luận Totti cần phải phẫu thuật và sẽ phải nghỉ thi đấu 4 tháng . Ngày 24 tháng 5 Roma giành danh hiệu Coppa Italia lần thứ 9 trong lịch sử sau chiến thắng 2-1 trước Inter Milan. Dù không thi đấu nhưng Totti vẫn được phép nâng cúp trong vai trò đội trưởng. Với danh hiệu này, Totti trở thành đội trưởng thành công nhất trong lịch sử câu lạc bộ, với 5 danh hiệu và 10 lần về nhì.

Tại Euro 2000 Totti đã thi đấu với một phong độ xuất sắc. Anh ghi 2 bàn trong giải đấu, bàn đầu tiên trong trận thắng trước đồng chủ nhà Bỉ ở vòng bảng, bàn thứ hai trong trận thắng 2-0 trước Romania ở tứ kết. Trong trận bán kết với đồng chủ nhà Hà Lan, cú sục bóng trong loạt đá penalty của Totti đã trở thành một trong những khoảnh khắc đáng nhớ nhất giải đấu. Trận chung kết với Pháp, Totti tiếp tục có màn trình diễn ấn tượng với pha đánh gót đầy tinh tế cho Gianluca Pessotto tạt bóng để Marco Delvecchio đệm bóng mở tỉ số ở phút thứ 55, và sau đó là hai đường chuyền đưa Del Piero vào thế đối mặt với Fabien Barthez nhưng anh này đều bỏ lỡ. Italia sau đó thất bại bởi bàn gỡ khi trận đấu chỉ còn 20s của Sylvain Wiltord và bàn thắng vàng của David Trezeguet, nhưng Totti vẫn được bầu chọn là cầu thủ xuất sắc nhất trận chung kết và lọt vào danh sách 22 cầu thủ xuất sắc nhất giải đấu.

Sau Euro 2000, Totti được huấn luyện viên mới của Italia là Giovanni Trapattoni trao chiếc áo số 10 (trước đó thuộc về Del Piero) và nhiệm vụ dẫn dắt lối chơi. Italia tới World Cup 2002 với rất nhiều kì vọng từ người hâm mộ, trong đó Totti là niềm hi vọng lớn nhất. Totti đã phần nào đáp ứng được sự kì vọng đó khi thi đấu ấn tượng ở trận ra quân với đường kiến tạo cho Vieri mở tỉ số và nhiều đường chuyền nguy hiểm khác [33]. Nhưng đó là tất cả những ấn tượng Totti để lại trong giải đấu, anh thất bại trong việc để lại dấu ấn trong những trận đấu tiếp theo, thậm chí trong trận vòng 2 gặp chủ nhà Hàn Quốc, Totti còn bị đuổi khỏi sân vì nhận thẻ vàng thứ hai sau khi trọng tài Moreno cho rằng Totti cố tình ngã trong vòng cấm để kiếm penalty. Italia thua 1-2 vì bàn thắng vàng của Ahn Jung-Hwan và chia tay cuộc chơi sớm hơn mong đợi.

Euro 2004, lại một lần nữa Italia và Totti nhận được sự kì vọng lớn lao của người hâm mộ sau những màn trình diễn ấn tượng ở vòng loại và các trận giao hữu. Nhưng anh thêm một lần gây thất vọng khi nhổ nước bọt vào mặt Christian Poulsen của Đan Mạch trong trận ra quân hoà 0-0. Totti bị treo giò 3 trận và chỉ có thể trở lại vào bán kết, nhưng anh không còn cơ hội làm điều đó khi Italia dù cùng có 5 điểm như Thụy Điển và Đan Mạch nhưng vẫn bị loại do kém hệ số đối đầu sau trận hoà tranh cãi 2-2 giữa hai đội này ở lượt đấu cuối cùng.

Tháng 2 năm 2006 Totti dính phải một chấn thưong nặng ở dây chằng và xương mác trong một trận đấu ở Serie A nhưng anh đã kịp bình phục và trở lại kịp thời cho chiến dịch World Cup 2006 của Italia, lúc này được dẫn dắt bởi gã đầu bạc Marcello Lippi. Dù không có nhiều thời gian tập luyện và thi đấu trước giải do chấn thương, Totti vẫn nhận được sự tin tưởng tuyệt đối của Lippi. Chính niềm tin đó đã là động lực giúp Totti tích cực tập luyện và vượt qua một chấn thương được mô tả là có thể chấm dứt sự nghiệp của Totti để cùng đội tuyển Italia góp mặt tại ngày hội bóng đá lớn nhất hành tinh tại Đức. Tại giải đấu này Totti đã thi đấu với một đĩa đệm kim loại ở mắt cá chân. Dù vậy Totti vẫn là một quân bài quan trọng của Lippi, anh có mặt trong cả 7 trận đấu của Italia. Trong suốt giải đấu, Totti cùng với Pirlo đóng vai trò kiến thiết lối chơi phía sau tiền đạo cắm Luca Toni, và tạo nên rất nhiều cơ hội nguy hiểm. Kết thúc giải đấu, Totti là cầu thủ có số lần kiến tạo bàn thắng nhiều nhất giải, anh cũng ghi một bàn thắng bằng cú đá penalty ở phút cuối cùng trong trận thắng của 1-0 của Italia trước Australia ở vòng 1/16. Với chức vô địch của đội tuyển cùng màn trình diễn thành công, Totti cùng với 6 đồng đội khác của mình được lựa chọn vào danh sách 23 cầu thủ xuất sắc nhất vòng chung kết.

Sau World Cup 2006, Totti thông báo ý định từ giã đội tuyển quốc gia, nhưng bỏ ngỏ khả năng quay lại đội tuyển trong tương lai. Totti chính thức giã từ đội tuyển ngày 20 tháng 7 năm 2007, vào thời điểm đầu mùa giải 2007-08 nhằm tập trung tối đa cho A.S. Roma. Huấn luyện viên của Italia khi đó là Roberto Donadoni đã cố gắng thuyết phục Totti quay lại đội tuyển để tham dự Euro 2008 nhưng không thành công.

Sau khi Lippi quay trở lại dẫn dắt đội tuyển sau thất bại tại Euro 2008, Totti nói mình có thể tham dự World Cup 2010 tại Nam Phi nếu được triệu tập. Tuy vậy đã không có một thông báo chính thức nào từ phía Totti hay Lippi về việc quay lại. Totti không được gọi vào đội tuyển, và Italia, dưới tư cách là đương kim vô địch, bị loại một cách nhục nhã khi đứng cuối với 2 điểm trong một bảng đấu chỉ có Paraguay, New Zealand và Slovakia, kết quả tồi tệ nhất trong lịch sử tham dự World Cup của đội bóng từng 4 lần vô địch thế giới. Diego Maradona và những đồng đội ở đội tuyển quốc gia như Gianluigi Buffon và Fabio Cannavaro đã thừa nhận một trong những lí do lớn nhất của việc Italia bị loại sớm là do thiếu những cầu thủ sáng tạo như Totti.

Sự nghiệp câu lạc bộ của Francesco Totti

Sự nghiệp câu lạc bộ của Francesco Totti

Video clip Những pha xử lý bóng đẳng cấp của Francesco Totti